T-celične imunske pomanjkljivosti Immunology

Primarni primanjkljaj T-celic - redke dedne bolezni, ki vplivajo na razvoj in delovanje T celic. Te težave se običajno pojavljajo v prsni ali zgodnje dytyachomuvitsi pa starost pojava simptomov je lahko odvisno od temelji na genetske okvare. Čeprav je imunski odziv T-celice lahko selektivno prizadeta, vendar je to pogosto povezano nenormalno delovanje celic B, delno zaradi sorodnih notranjih pomanjkljivosti B-celic, ampak tudi zato, ker je večina proizvodnje protiteles odvisna od T-celic pomoč.

Huda kombinirana imunska sindrom

Hud sindrom kombinirana imunska pomanjkljivost (SCID) - dedna bolezen pri otrocih je značilna močno okvarjen ali odsotnosti T celic in celičnih funkcij B. SCID je pogosto usodna v prvem letu življenja, kljub presaditvi terapevtskega izvornih celic, ali v primeru adenozin pomanjkanjem deaminaze (ADA), za nadomestno encimsko razžiranje. Prej odkrivanje okuženih bolnikov inThey opportu-nisticheskih okužb je ključnega pomena za doseganje uspešnih rezultatov. SCID Diagnoza je potrjena, ko je prizadeta otroka določi limfopenijo (kljub nekaterim genetske heterogenosti pri bolnikih z SCID imajo veliko skupnega, v prvih 6 mesecih življenja.


Značilno je, da lahko prizadeti otroci razvijajo naslednje okužbe:
Bakterijski
Gram-negativna sepsa
Razširjanje bacillus Calmette-Guerin po cepljenju
Povzroča jo glive in praživali
Kandidiaz
Aspergiloza
Pneumocystis carinii pnemovniya
Virusna
Citomegalovirus
Parainfluence virusi
Adenovirusi
Respiratorni sincicijski virus
Razširjajo norice (norice)
Inducirano paralitična kupljeno polimielit
Molluscumcontagiosum

Tukaj lahko pomanjkanje telesne mase sekundarno driske ali malabsorpcijo. Pojav zgodnje eritematozni makulopapulozni izpuščaj ne odziva na zdravljenje, je lahko znak kronične reakcije presadka proti gostitelju bolezen (GvHD) v transplantacijskih mater T celic. Večina bolnikov z timusa hipoplazija je SCID in odsotnost ali majhne, ​​nerazvite bezgavke in tonzilitis, hepatosplenomegalija se lahko pojavi pri otrocih, ki so jih prizadele mater GVHD. Rentgenske posnetke prsih pogosto ne dajejo senco priželjc in šibko v pljučih sliki, kljub prisotnosti pomembnih respiratornih simptomov.

Pri večini bolnikov SCID število perifernih celic CD3 + T 500 celic / mm3 manj (normalnih meja 3000-6500 celic / mm3) in različnimi količinami B in naravne morilec (NK) limfocitov odvisno osnovnohohenetychnoho napake. SCID mogoče razvrstiti v skladu s prisotnostjo ali otsutsvtiem B in NK celic v TB + NK +, TB + NK-, TB-NK +, TB-NK-T in atipičnih + B + sindromov (Tabela 1).. Bolniki s pomanjkanjem ADA je najbolj manjše število krožečih limfocitov, medtem ko je pri bolnikih z neznanimi autosomes-najbolj recesivna (AR), T + B + SCID, ZAP-70 pomanjkljivosti in izvedba T-celic mater je največje število limfocitov, pogosto v normalnih mejah. Patsiyentyz SCID anerhichny na kožni test za preobčutljivostno odloženega tipa in rezultati, ki ste se merijo v funkciji vitro T-celic znatno zniža na 10% ali me-jo od normalnih vrednosti.

V majhnem številu obtoku limfocitov T, izražena hypohammahlobulynemyy otme-sti in posebno IgG zmanjšanja. Serum raven IgG v normalnem območju, je običajno odraz materinih protiteles pri otrocih z SCID ali intravensko hammahlobu-lin (iv Ig). Ravni IgA in IgM v serumu, razvrščene po njihovi odsotnosti z normalnimi vrednostmi, povezanih s starostjo. Dostopnost je določena z IgE in eozinofilija syvorotchnoho se ponavadi pojavlja pri otrocih, staršev ali GVHD sindromom Omenn (OS). Kljub prisotnosti seruma immunohlobu Linova nekateri SCID pacienti razvijejo antigen-specifičnih protiteles, je odsoten; tako da z uporabo metod protiteles odvisna od kot encimskoimunske immunosorbentnyy testnih skryninhuekspozytsiyi do infekcij, pri bolnikih z SCID dal lažno negativen rezul-Tachi ali so lažno pozitiven zaradi uvedbe IVIG. Namesto tega se uporabljajo neposredno določitev antigena imunotluorescenco ali z verižno reakcijo polimerizacije za diagnozo okužbe pri bolnikih, immunodefitnyh.

Samo SCID zdravljenje hematopoetskih izvornih celic rekonstituciji. Najboljše zdravljenje je presaditev kostnega mozga (BMT) ali presaditev peryferyche-ing matičnih celic iz tkanesovmestimoho brat ali sestra. Žal, za večino prašičev je na voljo entov-HLA-enaki družino darovalca. Pogosto pridržani T-celičnega opustošil haptoidentichnaya BMT od staršev, in je uspešna pri mnogih bolnikih z SCID. Tudi za rekonstitucijo imunskega sistema je bila uporabljena ujema nepovezanih presaditev BMT ali matičnih celic ing popkovnično kri. Glavni zapleti presaditve yevidtorhneni presaditvi, GVHD, okužbe in toksičnosti kemoterapije. Nekateri bolniki obvezno podaljšati imunosupresive nadzor GVHD ali vseživljenjskega iv Ig, če vsaditev celic darovalca B ni normalno delovanje celic B je obnovljena.


X-povezano hud sindrom kombinirana imunska pomanjkljivost
Pri X-povezana SCID (HSCID) predstavlja 30 do 40% vseh primerov SCID in so verjeli, da je razvija v 1-2 na 100 000 rojstev. Njegov tip dedovanja je bila ustanovljena na podlagi velikega števila rodovnika, kjer bodo prihodnje generacije fantov umrl v otroštvu, ki izhaja iz nekontrolirano virusne ali glivične okužbe. HSCID napaka je bila ugotovljena v letu 1993 najprej narediti kot običajna veriga g (GC), receptor za interlevkin (IL) -2. Nadaljnja preiskava je pokazala, da je GC tudi del receptorjev za štiri dodatne citokinov: IL-4IL-7 IL-9 in IL-15. GC molekula se zdi nujna za znotrajcelično aktivacijo prenos signalov Priročna kayuschyh v interakcijah receptorjev citokinov citokini, ki so potrebne za proliferacijo in dozorevanje limfocitov. Odsotnost kompleksov receptorjev GC vsebujejo kaže zgodnje opustitve T-celice in razvoj NK celic in nastajanje nezrelih celic B, ki povzroči, da defekten kretnic izotipov, potrebnih za proizvodnjo IgG, IgA IgE. Interakcije med stvie-IL-7, receptor andits je še posebej pomembno za razlikovanje limfoid predhodnikov komittirovannyh celic iz pluripotentnih matičnih celic. Ta ymmunodefy-op zdi prototipichnoho TB + NK-obliko SCID.

Večina moški bolniki, oboleli z XSCID absolutnega števila limfocitov-ing manj kot 2000 celic / mm3 v periferni krvi manj kot 200 celic / mm3 CD3 + T celic (razpon 0-800 celic / mm3), manj kot 100 celic / mm3 NK celice in višji odstotek (Chastogt; 75%) v limfocitih (tabela 2). Ravni IgG in IgA v serumu so zelo nizke in ni specifična protitelesa. Nasprotno, lahko raven IgM in IgE v serumu je normalno, da se ponovno pristane matična izvajanja T-celic. In vitro T-celice in funkcijo NK celic izkaže-ing je na splošno šibka. Prizadeta večina otrok XSCID sedaj opredeljena v HLA tipizacijo mater limfocitov T v krvi. Explicit GVHD lahko razvijejo, če prysutniyznachna število otroških T celice odzivajo na prejete od staršev HLA antigenov. Prisotnost limfocitoza, normalne ravni IgM in IgE, povečana jetra, bezgavke, izpuščaji in kronični GVHD kot posledica mater pogosto zamujajo odkrivanja XSCID.

Več različnih mutacij v genu so bile ugotovljene v IL2RG XSCID potomcev. V na-razliko od cistične fibroze ali normalni mutacija se zgodi, ko XSCID; Vendar pa niso vsi «vročih točk» bulyidentyfikovani gena, v kateri so mutacije pogosto prepoznani. Kot je prikazano, nekatere mutacije zagotavlja relativno šibko vpliva na funkcijo GC; Ti bolniki so nagnjeni k nižjim limfopenija, bolje ohranjen, skladne-cije T-celic in tesnejše na normalno raven v serumu Ig. Ti otroci so pogosto označujejo kot I-ing neznani AR T + B + SCID, zavlačuje njihovo priznavanje temelji na genetske okvare. Ker je večina družin XSCID yeokremi mutacije, je treba zaporedje analiza gena regije IL2RG izvesti za označevanje to škodljive mutacije. Mater DNA Sekvensirovanie se lahko izvede tudi za potrditev mutacije pa so spontano nastala več kot 50% moških bolnikov s XSCID IL2RG MU-janja brez dokaza o genetski mutant mater kromosom X v zaporedja DNK ali v slepo naravo inaktivacije X kromosom. Histokompatibilnostjo abohaploidentich-vanje IUD ali presaditev ali perifernih matičnih celic iz popkovnične imunske obnove dal večino fantov z XSCID. V maternici BMT uspešno zdravi prizadeti ASW di in genska terapija se zdi, da postane realna možnost

JAK3 pomanjkanje encima

Dekleta in fantje z nekaj tipičnih TB + NK-SCID fenotip primanjkuje mutacij v genu IL2RG. Ti bolniki, od katerih so mnogi rojeni staršem sorodniki namesto imajo AR SCID mutacije povzročil v obeh alelov JAK3 encima. Pomanjkanje JAK3 encim je prva opisna-san v 1995 in lahko predstavljajo 10 do 20% vseh primerov SCID. JAK3 - je citoplazma-matic tirozin kinazo povezana z GC in potrebno za transdukcijo signalov povezane citokinov iz-GC vsebuje receptorjev citokinov. Mutacije JAK3 je poseg signala preko teh receptorjev, kar potrjuje samymsposterezhennya da je GC funkcija absolutne odvisnosti aktiviranja JAK3 pod tokom signala. JAK3 mutacije so različni in jih je ponavadi edinstvena za vsako posamezno družino. Mnogi ysklyu-vanje JAK3 mRNA ali protein izraz, vendar pisna izjeme, ki se pojavijo šibkeje izražena SCID fenotip in proizvajajo nekatere celice T in NK.


Pomanjkanje interlevkin-7 receptorja

Okvare žično vrv IL-7 receptor (IL-7Ra) so redki vzroki AR SCID. Fenotip IL-7Ra primanjkljaja, ki je podobna XSCID in JAK3 pomanjkanjem s pomembnimi izjemami. V nasprotju s temi imunskih okvar IL-7Ra primanjkljaj ne ustavi razvoj NK-celice in se šteje kot etsya TB-NK + obliko SCID.

Pomanjkanje interlevkin-2.

So bili objavljeni sporočila prookremyh družinam z napakami v proizvodnji IL-2. Pri bolnikih s pomanjkanjem IL-2 še vedno razmeroma običajna števila perifernih limfocitov (T + B + SCID) in hipohammalbuminemiya. In vitro je funkcija celic T zmanjša, vendar izpostavljeni korrektivroke z dodajanjem IL-2 rekombinante. Podlagi osnovne genetske napake pri teh bolnikih ni znan, vendar se domneva, da uravnavajo transkripcijo vplivajo IL-2 gen. Parenteralnim ponovno Kombinatna IL-2 lahko zagotovijo delno imunnurekonstytutsiyi pri teh bolnikih.


Pomanjkljivost RAG 1 in 2.
Otroci z napakami v limfocitov specifične-rekombinazni aktivacijo genov (RAG) 1 ali 2 (RAG1 in RAG2) je prvi opisal leta 1996. RAG RAG 1 ali 2 primarni Fort manifestirati svojo TB-NK + SCID in lahko predstavljajo 10 do 20% vseh primerov. Funkcija RAG 1 in RAG 2 je nepogrešljiva za antigen generacije celic T in B-celični receptor (TCR iBCR, odgovoren zaporedju). Med DNA celic T in ontogenija kromosomsko B-celic, ki vsebuje osebne časovno spremenljiv (V), diversivnye (D) in dodatna (J) genskih segmentov TCR preuredili, imunoglobulin za izdelavo funkcionalnih receptorjev antigen. V (D) J rekombinacija daje diversinovst antigen receptor in sposobnost imunskega sistema človeškega da se odzove na Bo-Lee kot 108 antigenov. Neizvajanje V (D) J rekombinacija pojavi na postajališču T celic zrevaniya s celicami v zgodnjih fazah diferenciacije limfocitov v polni relat otsut T in B celic in ahamahlobulinemiyeyu. NK celice ne izražajo receptorje antigensko specifične in njihov razvoj je pomanjkljiv RAG-1 in RAG-2 funkcija ne vpliva. Mutacije RAG1 in RAG2 bile opredeljene kot potomec ljudi s TB-NK + SCID. Težke RAG1 mutacije kcije pri razvoju notranjih delci beljakovin in so lahko bolj pogosti kot odklon-vanje v RAG2.


Sindrom Omenn'a (OS)

OS - redka AR kršitve, opisane v 1965 Omenn, kot SCID, ki je označena z naslednjimi simptomi:
Fizikalni podatki
Eritrodermija
Limfadenopatija
Hepatosplenomegalija
Nenapredovanja zaradi driske
Generalizirani edem
Fever
Laboratorij podatki
Hipoalbuminemija
Eozinofilija (gt; 1.000 celic mm 3)
Spreminjanje števila limfocitov
Od nizke do povečanega števila CD3 + T celic
Odsotnost celic B
Povprečno število celic NK
Očitno okvari T-celic in funkcija B-celični
Hipohammahlobulinemiya
Znatno znižane ravni IgG, IgM in IgA
Hyper-IgE (gt; 1000 ie / ml)

Leta 1998 je pri bolnikih z OS so bile ugotovljene mutacij vRAG1 ali RAG2 kaže v delnem V (D) J rekombinazni dejavnosti in razvoju redko vključena, vendar anerhichnyh, oligo-klonske celice T.

Ti klinični znaki značilni za OS in se razlikuje od drugih oblik SCID. Že vrsto let je veljalo, da je OS težko možnost mater GVHD, ampak predstavil mali terinskoy limfocitov T ni bilo mogoče določiti. Prizadeti otroci število perifernih limfocitov T je bilo dokazano, da znatno zmanjša raven tonormal. V mnogih primerih je število limfocitov CD3 + T izkazalo normalno, vendar ni bilo obtoku stand-ing. Imunoglobulinov v serumu niso bili določeni, razen jarek, močno povečal IgE (chastogt, 1000 IE / ml). Kot tudi polni RAG primanjkljaj 1 ali 2 pomanjkljivosti, število celic NK je normalno pri bolnikih z OS. OS je videti kot TB-NK + obliko SCID, vendar za razliko oligoklonsko T-celic, ki se razvijejo zaradi redke uspešne V (D) Jrekombi-NA zaslonov, pomešala diagnozo. Hiper IgE zaradi prisotnosti ne-limfnih tkivih v redkih celicah, ki so stimulirane, da razvijejo IgE pomočniške celice namenjene proizvodnjo IL-4 in IL-5, so pogosto najdemo v preobčutljivostne ali alergijske dis Levante. Prisotnost limfadenopatijo razlikuje OS od drugih oblik SCID brez mater GVHD. GIS študija tolohycheskyh bezgavk v OS zazna kršitve arhitekture otsutst-šenj izobraževanje folikle inadmirnu infiltracija eozinofilcev, histiocytes in aktivira celice T kadi. Koža je tudi močno prepojena z vnetnih celic.

Analiza zaporedij DNA pri bolnikih z OS zazna mutacije v RAG1 ali RAG2 niso povezani v celotni odpravili V (D) J rekombinazni dejavnosti. Iz neznanih razlogov, je del RAG1 ali funkcija RAG2 prikazana v bolj produktivno TCR prestrukturiranja, kot BCR, tako oligoklonsko celice T so prisotni v krvnem obtoku in celice so zelo ridkisni.Tsikavo, ki jih je najbolj navdušil, otroci, rojeni staršem brez družinskih vezi. Pred BMT, da se izključi mater GVHD. Ti otroci so pogosto hudo zbolel s povišano telesno temperaturo, beljakovin izgubili enteropatijo in to generalizirani edem zaradi vnetja črevesja in kože. Ablativnaya kemoterapija in imunosupresija potrebna za preprečitev zavrnitve presadka deluje volna avtolognih T-limfocite. Prednostna tkivo združljiv TDC, zato OS pri bolnikih s povečanim tveganjem za neuspeh haploidentichnoy trasplantatsiyi.


Huda kombinirana Navajo sindrom
Navajo SCID - je AR mutacija se pojavi pri približno 1 na 2000 živorojenih v Ath-abascan Indijancev. Osnovna genetska okvara ni znan, vendar mappiru etsya na kromosomu 10R na potomce analize. Klinične manifestacije Navajo SCID so podobni drugim oblikam SCID takymypry brez nenavaden pojav opazili pri večini bolnikov v prvih 4 mesecih življenja - ki niso povezane s herpes jih virus-orje in spolovilih razjede. Prizadeti otroci dajejo limfopenijo (300-1800 celic na mm3), s fiksno kobilico-ing T in B celic manj kot 200 celic na mm3. In vitro delovanje celic in seruma ymmu-nohlobulina T bistveno zmanjšala, medtem kot so NK celice bogat in njihova dejavnost je normalno, saj Navajo SCIDklasssifitsiruetsya kot TB-NK + SCID, vendar ne zaradi napak rok ambrozi- 1 ali RAG-2 funkcija. Prisotnost aktivnosti NK otežuje BMT povečuje tveganje za zavrnitev presadka. Intenzivni vnaprej BMT naprava ablativnaya potrebujete za presaditev v prizadetih otrok.


Adenozin pomanjkljivost deaminaza

V ADA pomanjkljivost predstavlja približno 15% vseh primerov SCID. Hewas prvi opisal leta 1972. Za razliko od drugih oblik SCID, v katerih mutacije posebej vplivajo T-celic in B-celic pogosto funkcije, pomanjkanje ADA manifestira presnovno zastrupitev vseh celic, ki je najbolj izrazit učinek na limfocite in limfnih prednikov. Pomanjkanje ADA - je najpogostejša oblika TB-NK-SCID.
ADA - To je pogost način za cepljenje encima purinov, ki katalizira deami-adenozin in dezoksiadenozin narod v inozin in vdeoksiinozin. Zdi se, da pomanjkanje-nega ADA nabirati Te podlage intratsellyulyarnoy in ekstratsellyarnyh tekočine. Pomembno zvišana-skih vrednosti dezoksiadenozin trifosfat limfocitov je povezana s strastjo in intratsellyulyarnye fosforilyatsiey dezoksiadenozin, ki bi lahko pojasnil, zakaj celice tako občutljiva, da se pogovorite januar stranske učinke teh presnovkov. Adenozin, dezoksiadenozin in dezoksiadenozin tri fosfat zavira različne celične procese, vključno dejavnost ribonukleoitidnoyreduk Tazi, kar vodi v celično smrt in poškodbe tkiva. Dejavnost eritrocitov ADA, super-običajno meri v diagnozi pomanjkanja ADA, vendar je običajno nižja kot pri Lim-fotsitov.

Klinična in laboratorijska ADA razpon pomanjkljivost je precej široka in je odvisna od resnosti osnovnih genskih mutacij. Projekcija veliki skupini zdravih odraslih, je pokazala, da je za 7% ali več normalno eritrocitov ADA dejavnost povezana z nedotaknjeno imunski sistem, tako da menshvazhki SCID in imunskih pomanjkljivosti v pomanjkanju ADA povezana z mutacijami gena ADA, odpravljanje ali skoraj povsem onemogoči encim. Približno 80% bolnikov IME-o krajevnih njegov zgodnji start, klasično primanjkljaja ADA in razvoja v prvih 3 mesecih življenja. Otly've klinični funkcija v približno 50% teh bolnikov ima skeletne anomalije, primarno izobraževanje skledaste vdolbine (uvlek) in postopno izničenje ali razprostrejo (sežiganje) kostohondralnyh povezave vidne na rentgenskem slikanju prsnega koša. Ti bolniki zadrži 001% ali manj aktivnosti ADA, imajo alimfotsi-TOZ (približno 15% do 20% primanjkljaja ADA ne dyahnostsyruyutsya kdaj 1-2 let, so ti bolniki razvrščeni kot da zamuja pozen začetek povzročil SCID manj moteči mutacije v genu za ADA. Prizadeti otroci zadržijo 01% do 2% aktivnosti ADA, število perifernih limfocitov krovivyyavlyayetsya manj kot 500 celic na mm3, vendar manj hudo hypoalbuminemia v prvem letu življenja, pa se zmanjša število T in B celic in njihova funkcija hitro in kmalu po razvoju okužbe. Ko začnejo pomanjkljivosti ADA pojavlja v 5% ali manj bolnikov z diagnozo in je značilna kombinirane imunske pomanjkljivosti vanje med 3 in 15 let življenja, ki običajno poteka pred persitiruyuschaya zgodovini okužbe s herpesom in ponavljajoče se okužbe zgornjih dihal, chastoStreptococcus pneumoniae.

Avtoimunske bolezni, še posebej, hemolitična anemija in trombotsytopenyyaassotsyyruyut pozno nastopom pomanjkljivost ADA. Laboratorijske ugotovitve so tipično 2% do 5%-stvo sredstvo ADA število cirkulirajočih limfocitov manj kot 800 celic / mm3 število CD3 + T-celic manj kot 500 celic na mm3 in eozinofilijo. To se lahko razvije s hipogamaglobulinemijo od sutsvtiem-IgG2 in povišane ravni serumskih IgE. V funkcijo in vitro celic T in specifična protitelesa skyereaktsiyi zlasti polisaharidne antigene bistveno zmanjša. Je bila družina opis HN izoliran od začetka odraslosti in delnim pomanjkanjem ADA.
Merjenje eritrocitov ADA dejavnosti ni zanesljiva pri bolnikih, ki prejemajo transfuzijo; namesto tega je treba meriti encim funkcijo limfocitov ali fibroblastov za potrditev pomanjkanja di-Nosate ADA. Prenatalna diagnoza pomanjkanja ADA se opravi s preverjanjem ac-nost encima v celicah, pridobljenih vidploda, ampak jih je treba spremljati potrditev sec Vincennes DNK. Pri bolnikih, ki so bili opredeljeni immunodefitsitarnyh več kot 60 različnih mutacij, ki. Večina jih klastirovano sekvenco DNA, ki kodira aminokisline, ki sodelujejo v substrat vezavo ali katalitične funkcije imajo. Več kot 50% mutacij v PA-gradient ADA pomanjkljivo aktivnost encimov popolnoma izklopi in pokažejo zgodnji začetek SCID. Za razliko od drugih oblik AR SCID, v katerem vidno tendentsiyapatsiyentiv da gredo-mozihotnosti v zvezi z isto mutacijo, večina ADA Pri bolnikih s pomanjkanjem mešati dva različna heterozigotnih mutant ADA alelov.

Optimalno zdravljenje ADA-SCID pomanjkljiva je BMT tkivo združljivi. Vsaditev Gap loidentichnoy-BMT, tudi z držanjem pretransplantarnoy ablacijo zdi zmanjšati pomanjkanje ADA primerjavi z drugimi diagnozami SCID. Smrtnost je lahko tudi Uwe-lichennoe. Ti prychynhaploidentichnaya BMT običajno ne izvajajo za zdravljenje pomanjkljivosti ADA, in; ker je prizadetih bolnikov v odsotnosti potencialnega združljiv nadomestnega zdravljenja darovalec tkiva se pogosto obravnavajo ADA. Nadomestni encim zahteva zajemanje ADA v celicah, da se zagotovi ugodno vpliva na T in B-celične funkcije. Strupene metabolite prisotnost-stvuyut v zunajcelični tekočini in so v ravnovesju z intratsellyulyarnye izdelkov; Zato zmanjšanje metabolitov v plazmi, ki ga njihova dehradatsiyiparenteralno vpisana ADA vodi v zmanjšanje znotrajceličnih presnovkov kontsetratsyy. Polietilen-Glucola svyazannnyh (PEG) -yalovycha ADA uporablja od leta 1986 in ponuja delni imunski rekonstitucijo in podaljšan ing izboljšanje in preživetje prizadetih bolnikov. Bolniki z zgodnjim nastopom SCID ponavadi dobili od 30 do 60 ie / kg / teden PEG-ADA; Odmerek se lahko pri otrocih s starostjo zmanjša. Slabosti terapijo PEG-ADA, je, visoki stroški in potrebe po pogostih injekcije in retelnohomonitorynhu presnovkov.

Obnovitev imunitete pri otrocih, ki so prejemali PEG-ADA ni popolna, z izboljšavami v številu celic in funkcijo kot tiste T celic. Bolniki so limfopenichnymi (pomanjkanje ADA je bila prva kršitev genske terapije zdravijo hematopoietičnih celicah. Neco-rijske ADA primanjkljaji bolnikov, vključno s tremi dojenčki prejetih ADA-gen popravljena avtologne zrel limfocitov T ali kostnem mozgu ali popkovine izvornih celic. Čeprav yzdavalosya da ADA popravljena celice imajo selektivno prednost pred primanjkljajev ADA rasti celic, nobeden od teh bolnikov so bili ozdravljeni SCID ali popolnoma ustavi prejema terapijo PEG-ADA. Načrtovane nove raziskave, vektorski oblikovanje in neustrezna transduktivnaya učinkovitost humanih hematopoetičnih matičnih celic ostajajo pomembne ovire za uspeh genske terapije Pomanjkljivost ADA.

AtypoviVAZhKYY KOMBINIRANI IMMUNODETSIT in kombinirana imunska pomanjkljivost

Pomanjkanje ZAP -70.

Pomanjkanje ZAP -70 - To je redka AR SCID, ki je bil prvič opisan leta 1994 pri nekaterih družin, katerih starši so tesno povezane. Limfocitoza (4000-20 000 celic na mm3), presežek (55-75%). CD-3 +. CD 4+ in manj kot 5% CD 8. +. Značilnost te nove oblike T +. B +. SCID. Najbolj prizadeti bolniki so zmanjšali raven serumskega IgG postavljeno B-celične odzive in odsotnost funkcije T-celic, vklyuchayuchynezdatnist alogenske presadka kožo otroka zavrne.

Pomanjkanje CD 8. +. T celice je povezana z mutacijami v tirozin protein kinaze, ZAP -70. ZAP -70 funkcija je ključnega pomena pri izvedbi signal. TCR in njena odsotnost se zdi nenormalno timocitno diferenciacije in aktivacije okvarjenega T-celic zahtevane forthat orožja in delovanje celic. Do danes, manj kot je opisano 15. ZAP -70 pomanjkanjem bolnikov, večina od njih so mutacije v majhnem delčku ZAP -70. geni, ki vplivajo na stabilnost proteinov in pospeševalno funkcijo. Sekvensirovanie DNA treba potrditi dediščino dveh mutant ZAP -70. alelov pri bolnikih z SCID, značilna revščina kroži CD 8. +. T celice.

Pomanjkljivosti CD 3.

TCR zbrani in izražen na površini v povezavi s CD 3, ki je kompleks šestih subedinits (npr ed in xx). Dve oblike pomanjkanja CD 3 so opisani v nekaterih družinah, kjer so mutacije povzročijo CD 3 proteina, ki povzroči nepravilno izražanje TCR. Čeprav ni tako huda, kot je napak v rekombinacije, mutacije in CD 3. g. CD 3. e manifestira blagi do zmerni imunsko pomanjkljivostjo. Prizadeti bolniki imajo zmanjšano število celic T in yihfunktsiyi; B celice so prizadeti v različnem obsegu.

Neto sindrom limfocitov

Sindrom neto limfocitov (BLS), ki spominja na selektivne T-celic imunska pomanjkljivost, vendar so pri nekaterih bolnikih ne razlikujejo od tistih, ki SCID. Dve vrsti BLS odražajo defitsitarnuyu osnovnohokompleksu izražanje tkivno združljivost (MHC) razreda (HLA A, BC) ali razred II (HLA DR, DQ ali DP) molekule na celicah obtočil. Diagnoza tipa 1. BLS ali MHC razreda I pomanjkanjem Predpostavlja se, ko HLA A, B in. Molekule C na limfocite ga ni mogoče identificirati s serološkimi metodami. Ta kršitev je bila ugotovljena pri majhnem številu družin s tesno skupaj in njihova klinična manifestacija razlikuje. Za razliko od tipa 2. BLS večina bolnikov z tipom 1. BLS asimptomatichny otroka; Čeprav je obstojna okužbe dihal in kroničnih pljučnih bolezni razvije pri teh otrocih v prvih desetih letih življenja. Diagnoza zamuja, tako da bolniki hranijo normalno količino periferne T in B celic in relativno ohranjenim delovanjem imunskega sistema. Limfocitna fenotip lahko zazna zmanjšanje CD 8+. T celice.

Vrsta 1. BLS povezane z mutacijami v enem od številnih specifičnih genov. Nekateri bolniki imajo okvare v transkripcijo MHC razreda 1 genov, medtem ko inshyhvidznachayutsya mutacije genov kodira transporter, povezano z obdelavo antigen (TAP) -1 ali TAP-2. Ti proteini so vključeni v prevoz protsesuvaty antigenov iz citoplazme v endoplazemski retikulum. V odsotnosti TAP-1 in TAP-2 MHC razreda I molekul v EPR morejo naloženi antigeni, vodijo v razgradnjo in zmanjšanje celično površinsko izražanja. Zdravljenje tipa 1. BLS je podporno in TDC ponavadi ni navedena.

Tip 2. BLS ali pomanjkljivost MHC razreda II je precej redka oblika AR T +. B +. SCID, ki prizadene predvsem otrok, rojenih v družinah, tesno povezane severnoafriških ali sredozemskega izvora. Bolniki s pomanjkanjem MHC razreda II pogosto razvijejo jetrne bolezni, povezane s kronično okužbo Cryptosporoium. Pri bolnikih, ki imajo normalno število krožečih zmanjšanje limfocitov CD 4. +. T celice hipogamaglobulinemična in precej pomanjkljiv in vitro T-celic in proliferacijo celic B s specifičnimi antigeni.

Posebnost tipa 2. BLS je zmanjšana sposobnost za spodbujanje alogenskih limfocitov v kultur limfocitov in vitro. Ta ugotovitev je podprta z odkritjem dejstva, da molekule MHC razreda II, izražene z manj kot 5% običajne intenzivnosti o hematopoetičnih celicah okuženih bolnikih; Vendar analiza ni razkrila sekvens mutacije DNK v MHC razreda II kolagenaze; večina bolnikov so podedovali mutacijo v enem od več genov pomembno v svojem prepisu, zlasti CIITA, RFX -5 RFX - B ali RFX - AP. Izraz prognoza za bolnike s tipom 2. BLS katastrofalne. Večina bolnikov umre zaradi progresivne orhannoyinedostatnosti. Značilno je, tkani združljivi ali haploidentichnaya VMT ne dajejo imunski rekonstitucijo in podaljšanju preživetja pri prehodu v odraslost.

Purina nukleozid pomanjkljivost fosforilaznega

Purina nukleozidni pomanjkljivost fosforilazni (PNP) - redka AR kombinirana imunska povezana zimunnymy napake in nevrološki simptomi, vključno z znatnim zaostankom v razvoju, vedenjskih težav in motorna anomalij. SCID z nevrološkimi izpadi, je treba obravnavati kot pomanjkljivost PNP do takrat, dokler se ne dokaže drugače. Klinični znaki PNP pomanjkanja so v bistvu enaka kot v SCID, vendar, PNP pogosto označujejo kot kombinovanyyimunodefitsyt, kot B-celičnih napak relativno blagimi v zgodnjem otroštvu. Značilno je, da imajo bolniki limfopenijo (

PNP spremlja ta zakon in je pred hipoksantin fosforibosiltransferaze proti delitvi purinov. To katalizira fosforilacijo inozin-deoksiinozina ihuanozyn-deoksyhuanozynu za hipoksantinom in gvanin, oz. Gvanozin in deoksyhuanozynu zdi strupeno za limfocitov T in zmanjšati raven znotrajcelične gvanozin trifosfat (GTP), so lahko še posebej škodljiva CNS. Pomanjkanje Funkcija PNP serumsko raven sečne kisline manj kot 1 mg / dl, ki se lahko uporabijo za pregledovanje porushennya.Vymiryuvannya eritrocitne PNP aktivnosti služi za potrditev diagnoze običajno manifestira. Sekvensirovanie DNK pokazala nekaj dedne mutacije v večini družin. Mnogi bolniki s pomanjkanjem. PNP so se rodili s starši in sorodniki, ki jih imajo mutacije popolnoma izključiti izražanje beljakovin in encimsko aktivnost. Prognoza za pomanjkanjem PNP, je zelo težko. Le majhen kilkostipatsiyentiv uspešno zaključen presaditev hematopoetskih matičnih celic pri BMT. GVHD je pomembno zapletov in izboljšanje nevroloških simptomov po BMT zgodi. Encimsko nadomestno zdravljenje in genska terapija za pomanjkanjem PNP trenutno ne poteka.

Ataksija telangiectasia in možnosti

Ataksija telangiectasia (AT) - kompleks AR motnja značilna cerebralna ataksija, okulokutannoy teleangiektazijo, mobilni radiosensitivity, ki so nagnjeni k malignosti in kombinirano imunsko pomanjkljivostjo. Razširjenost svetovnega krvni tlak je od 3 do 10. 6. živorojenih. AT mutiranega gena (ATM) izdelek, opredeljen v letu 1995 in je signalizacijo protein vpleten v krmilni zanki celic, rekombinacija DNA, apoptoza in druge celične odzive na poškodbe DNK.

Glavni simptom v AT je nevrološka motnja, ponavadi kaže kot ataksycheskoe tempo v drugem letu življenja, vendar je več kot 84% bolnikov, starih 4 leta. Ataksija postopoma vpliva na deblo, ude in palatinalno mišice, zaradi česar dyzartrycheskyy govora, slinjenje, očesne apraksyey, horeoatetoza in nezmožnosti do prostega gibanja, starih 10 let. Telangiectasia beločnice in kožo nato razvije v starosti med 4 in 8 let. Celični in humoralni imuniteta krvnega tlaka se spreminja, vendar pogosto vodi do ponavljajočih se okužb zgornjih in spodnjih dihalnega trakta in kronične bolezni pljuč. Povečana pojavnost bakterijske in virusne okužbe opazili v večini AT bolnikih med 3 in 6 let življenja in je nekoliko zmanjšala v terapiji iv Ig. Pomembna značilnost AD je označena dovzetnost za T-celic in B-celic tumorjev, vključno z levkemijo in limfomom in Hodgkin. non - Hodgkin. Maligni tumorji - je drugi najpogostejši vzrok smrti pri bolnikih z AD, tik pred pljučne bolezni in aspiracijsko pljučnico.

Genska nestabilnost, ki se kaže kot odmori kromosomskih translokatsiyii pretirana DNA je glavna značilnost AD in lahko povzroči raka in imunsko pomanjkljivostjo pri obolelih otrocih. Dodatnih kliničnih manifestacij AD je zaostanek v rasti, hipogonadizem in kasneje predujem puberteta in diabetes neketonicheskiy inzulina. Zvišane serumske-fetoproteina (AFP) in kartsinoembrioticheskoho antigena so pogosti in so lahko koristni pri diagnozi.

V ATpatsiyentiv je progresivna limfopenija, ki vpliva tako na T in B celic, vključno s selektivno izgubo CD 4. +. T celice iz inverzijo normalno razmerje CD 4 - CD 8. Zmanjšanje kot T-celic in funkcije celic B, s časom razvija in so mislili, da so povezani s čezmernim nastanek sprememb DNA v TCR in imunoglobulina gena na kromosomu 7 i14 oziroma . AT bolnikih kažejo zmanjšala poliferativnih odgovorov vitro T-celic, vendar pa je resnost imunske disfunkcije razlikuje. Humoralni napake vključujejo IgA in. IgE primanjkljaji v najbolj bolnikov in znižane ravni IgG v serumu in izohemahhlyutininov 2 v manjšem številu posameznikov. Tam se lahko vpliva tudi specifičnih protiteles.

Pidvyschenachutlyvist ionizirajočemu sevanju in genetske nestabilnosti, so pogosti pri bolnikih z AT. ATM lahko deluje aktiviruyusche smernice o celičnega cikla v odziv na poškodbe DNA, vključno z normalnim V). D). J rekombinacijo izraz v T in B celic. Odstopanja v ATM-posredovane kontrole celičnega cikla ne preprečujejo nadaljevanja sintezo DNK kljub poškodbam DNA, ki izhajajo iz nakopychennihromosomalnyh fragmente v času in smrt celice. Timocitov, nezrele B-limfociti in celice centralnega živčnega sistema in žilnega endotelija lahko bolj dovzeten za te učinke.

Najbolj AT bolniki so heterozigoten za dve različni ATM mutacij impresivno stabilnost proteina. Žal, celični radiosensitivity ni mogoče uporabiti kot presaditvi možnosti bistveno zdravljenja AO. Poleg tega ni standardno kemoterapijo protokoli se lahko uporabljajo za zdravljenje krvnega tlaka, povezano z rakom. Nekateri AT bolnikov preživi več let z limfatičnih tumorjev, vendar oddaljenih katastrofalne napovedi. Večina bolnikov z AD ne skrbi tretjem desetletju življenja. NA heterozigote lahko tudi nagnjeni k tumorjev.

Jih možnosti vključujejo AT sindrom vrzeli Nijmegen (NBS), ki je prav tako harakteryzuyetsyaT-celic in B-celic imunskega napake, radiosensitivity, genska nestabilnost in nagnjenost k raku. NBS je drugačen od AT mikrocefalija prisotnostjo v več kot 75% prizadetih otrok zaostaja zmerno duševno zaostalost in dismorfizomom obraza, pomanjkanje teleanhioektazii, progresivno ataksijo in povišane ravni AFP. Mutiran gen pri bolnikih z NBS kodira Nibrin, protein, kot ATM, ki je vključen v popravilo DNA in kontrolo celičnega cikla. Imunske pomanjkljivosti pri bolnikih z NBS zelo impresivno in vključuje limfopenijo, zmanjšanje števila CD 4. +. celice in inverzno razmerje CD 4 - CD 8 povečalo število celic NK in znižane vitro T-celic funktsiyi.Nyzki ali odsotnim IgG v serumu in. IgA z normalne ali zvišane. IgM je dalo več kot 90% bolnikov. IgG pomanjkljivost 2 in pomanjkljiva izdelava pnevmokoknih protiteles lahko tudi razvije.

Sindrom Wiskott - Aldrich

Wiskott - Aldrich sindrom (WAS) - je-X vezana dedna imunska značilna ekcem, kongenitalno trombocitopenijo z majhnimi trombocitov in ponavljajočimi se okužbami. To vpliva na 1 do 2 od 10. 6. otrok. WAS genski produkt je bil opredeljen kot WAS beljakovin (WASP) v 1994 rotsi.Spadkova X-povezano trombocitopenijo (XLT), prav tako, kot je prikazano kasneje, je posledica mutacij v WASP. WASP - Ta znotrajcelično signalizacijo molekula, ki v komunikaciji z drugimi proteini, ki sodelujejo pri izvajanju TCR signala, ki igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju delovanja citoskeletona.

Suvorakorelyatsiya obstaja med genotipom in fenotipom pri WS. Čeprav imajo vsi bolniki nenormalnosti trombocitov, moški z najhujšimi mutacijami gena (bo približno 30% vseh primerov), so v največji nevarnosti, da umrejo zaradi krvavitve, okužbe, avtoimunost ali malignosti. Bolniki z XLT ali blago WAS lahko ekcem in različne imunsko pomanjkljivostjo, temveč raka in avtoimunskih bolezni, v njihov razvoj. Bolniki s hudo ali classic, pogosto navedeno v neonatalnem obdobju ali zgodnjem otroštvu petehije in krvavitev zaradi trombocitopenije (običajno 10 000-50 000 celic na mm3). Krvava driska, intrakranialna krvavitev, in prekomerno krvavitev iz popkovnice ali ostanka po obrezovanju so včasih pochatkovymyproyavamy classic WAS. Diagnozo lahko potrdimo z določanjem količine trombocitov. Za razliko od idiopatske trombocitopenične purpure v WAS trombociti imajo povprečno količino 38-5,0 fL (interval standardov 71-105 FL). Čeprav ni bilo odziva na steroide ali IVIG pa splenektomija se lahko izvede na vazhkiytrombotsytopeniyi, vendar pa povečuje tveganje za umrljivost, povezano s sepso; Vendar pa je kasneje nastajajoče krize, podobne tistim pri akutni idiopatične trombocitopenične purpure, ki se lahko pojavijo življenjsko nevarne krvavitve. Približno 25% smrtnih žrtev, ki niso v BMT je bila posledica zapletov, povezanih s krvavitvami.

Ekcem pojavlja pri več kot 80% bolnikov in je pogosto najdemo 6 misyatsivzhyttya. Ponavljajočimi se okužbami pulmonalnye Sino-vdelane mikroorganizmi razvijejo pri fantih z classic WAS v prvih 2 letih življenja. Lahko opazimo manj hude okužbe pri bolnikih z XLT ali blago WAS. Z zmanjševanjem T -Klitynnoyi funkcije postanejo problematične oportunistične okužbe, kot so pljučnica povzročena Pneumocystis carinii in ponavljajoče se okužbe z virusom herpesa povzročil. Približno 40% do 50% smrtnih primerov pri prepovedi BMT, Z je povzročil okužbe.

Pri bolnikih s klasiko BILA, ni podvržen presaditve bistveno povečano incidenco levkemije, limfoma in trebuh in CŽS tumorji so povezane z virusom Ebstein - Barr (EBV), skladanje 25% vseh smrti v ne-BMT. Avtoimunske bolezni, vključno hemolitična anemija, artritis, vaskulitis, vnetne bolezni črevesa in glomerulonefritis opazili pri približno 40% bolnikov s hudimi ose mutacijami, ki niso podvrženi presaditve in lahko dodatno poveča tveganje za raka. Zloyakisninovoutvorennya in avtoimunost ne pojavijo pri bolnikih z XLT ali blago WAS.

Prizadeti bolniki so opredeljeni kot otroci normalnih številk limfocitih periferne krvi. Limfopenija (

Presaditev hematopoetskih matičnih celic je edino zdravilo za klasično WAS. Največji uspeh imunskega pripravi doseči trombocitov in otroci so bili tkivo, združljiv BMT do starosti 5 let. Presaditev matičnih celic in popkovnične krvi izravnane nepovezani BMT sta uspešna tudi pri majhnih otrocih. Pretransplantanaya ablacijo je to potrebno za zagotovitev izvajanja donatorskih T celic in trombocitov. Zavračanja v haploidentichnom BMT zavajajočih visoka, vendar bolniki s presajenimi organi, ki so uspešno BILA ozdravila imunske bolezni in drugih zapletov. Več kot 100 mutacije v WASP opisana in mnogi od njih edinstvena prizadetim družinam tymProte BILA so gen opredeljena nekatera žarišča, v katerih pogostnost najpogostejših mutacij. Classic BILA običajno povzročajo mutacije, ki zavirajo izključuje proteinski izraz.

X-povezana limfoproliferativna bolezen

X-povezano limfoproliferacijska (XLP) bolezen ali sindrom Dunkan - Ta kombinirana imunska pomanjkljivost, ki se izvaja po izpostavljenosti virusu Ebstein - Barr (EBV). Frekvenca XLP je približno 1-3 do 10. 6. fantje. XLP (LYP) gen je prikazan v 1998, ki kodira T-celični spetsyfichnyyproteyin SAP (signalnih limfocitne aktivacije molekulo povezan protein). SAP ima pomembno vlogo pri urejanju signala v aktiviranih celicah T in T celic -Defitsytni SAP ne more nadzorovati EBV širjenja inducirano B-celic; zato zmanjšala sposobnost imunskega sistema za odpravo limfocite EBV -Infikovani B v XLP, povezanih z napakami v EBV -Spetsyfichnyh odgovorov T-celic, namesto B celic.

S EBV -Infektsiyi večini dečkov z mutacijami v XLP klinično zdrave. Izpostavljenost. EBV pojavi fulminantni in pogosto usodne nalezljivo mononukleozozom v 60% primerov. Huda hepatitis sindrom, povezano z virusom hematofahotsitarnyy, aplastične anemije imultysystemnaya odpoved organov sledi smrt razvoju v 8 tednih po začetku infekcijske mononukleoze v 95% primerov. Hodgkin in. ne - Hodgkinovega limfoma trebušnih organov in centralni živčni sistem razvije pri približno 30% fantov z XLP. Zelo malo bolnikov z EBV -Asotsiyovanym bolezni limfoproliferatinym preživi več kot 10 rokiv.Patsiyenty z dishammahlobulinemiya, značilna hipohammahloublinemiey povyshennm nivoja IgM v serumu, ugodno prognozo, če ni povezave z boleznijo limfoproliferatinvym. Prognoza za bolnike z XLP katastrofalne, kljub dejstvu, da je večina otrok umre v otroštvu ali adolescenci. Antivirusna ali imunosupresivna zdravila niso učinkovita pri zdravljenju fulminantni bolezni. Le prišlo nevelykoyikilkosti bolnikovo imunskega obnove po presaditvi pa je presaditev povezana s starostjo bolnikov, večina bolnikov, starejših od 15 let, ni preživel po BMT.

Po okužbi EBV pri bolnikih XLP so celice T in B celic pomanjkljivosti. Čeprav bolnikov in normalno število limfocitov T, pa prevladuje CD 8. + T celic z obračanjem normalno razmerje CD 4 - CD 8. vitro funkcijo celic T spreminja, vendar pogosto zatreti v primerjavi z običajnimi reakcijami. Titre protiteles na EBV jedrske antigena -Asotsiyovanoho manjkajočega ali močno zmanjšanim v mnogih primerih, medtem ko razvoj protiteles proti kapsidnega antigena razlikuje. Funkcija odstopanja NK bila odkrita pri 30% prizadetih dečkov.

Selektivna T-CELL NAPAKE

DiGeorge sindrom

Več kot 90% otrok s kompleksnimi prirojenimi srčnimi napakami in kraniofatsialnyh ki prvotno diagnozo kot različnih henetychnisyndromy vključno sindromi DiGeorge (GD), Shprintzen 'S in Velokardialnyy konotrunkalnomu anomaly posameznikov se je izkazalo, da imajo skupno mikrodeletsiy eno od kopij kromosoma 22 . Hemizihotnyh kromosoma 22. q 11,2 mikrodeletsiy so mislili, da je povezana s številnimi zdravstvenimi težavami, ki jih prizadete otroke, vključno z razvojnega zaostanka in imunsko pomanjkljivostjo soočajo. Ko analiziflyuorestsentnoyi situ hibridizacija (FISH), lahko to kromosomsko nenormalnost biti diahnostsirovana pri vsakem otroku in njegovih predhodno nepriznanih družinskih članov.

DGS klasično vključuje konotrunkalnomu srčne bolezni v povezavi z vztrajno hipokaltsemiya in celične imunske pomanjkljivosti sekundarnega do napake pervazyvnyh področju tretje in četrte žrela žepi, ki vplivajo obščitnic in priželjc. Posebne anomalije pogosto povezana s srčnim sistem zajamčenih vlog - to: prekinitve aorte loka in tetralhiya Fallot. truncus arteriosus. Fenotypycheskaya izraz v sistem zajamčenih vlog in drugih kršitev deletsyonnoho kromosoma 22. q 11.2 razlikuje celo znotraj družine in pogosto vključujejo volčje žrelo in obraznih nepravilnosti.

Microdeletions kromosomov 22. q 11,2 odkritih med RIBE so različne velikosti, vendar običajno vsebujejo zaporedje besedilu kritičnem območju ali locus DiGeorge DGS -1. V približno 25% genetskega izbrisa, pogosto izvira iz fenotipa zdravega starša. Preostali izbrisi kromosomov 22. q 11,2 pojavijo de novo, v prizadetih otrok. Razširjenost kromosomsko nepravilnostjo je vsaj 13 primerov na 100 000 živorojenih otrok, zato je to najpogostejša genetska vzrok prirojene srčne bolezni, pa 20% otrok s sindromom izbrisa kromosomu 22. q 11,2 imajo srčne okvare. Podrobna analiza mappirovaniya mogoče določiti minimalno DiGeorge kritično območje, vendar gen (e), odgovorne za kromosoma 22. q 11,2 deletsyonnoho sindroma ni bila zaznana. Kljub temu so te kršitve obravnavati kot posledica hoplonedostatochnosti genov, ki sodelujejo v čezmejnih nevtralno migracij. Prav gotovo lahko rečemo, da je kot fenotipov značilnosti otrok s sindromom izbrisa kromosomu 22. q 11.2 in njihovih prizadetih družinskih članov, vključujejo široko paleto fizikalnih ugotovitev, da je več genov in modyfikuyuchifaktory določajo njihov vzrok. Poleg tega so bolniki z redkimi fenotipske manifestacij zajamčenih vlog, določi microdeletions kromosoma 22. q 11,2 medtem ko so nekateri od teh bolnikov homozigotno izbrisi na kromosomu 10. p, ki določa DGS - locus II ali lokusov.

Spekter imunskih okvar v sistem zajamčenih vlog, je precej širok, vendar najpogosteje vključuje zmanjšanje števila (CD + 3. T -lymphocytes, število SV4 + T celice manj kot 1000 celic na mm3 in zmerno oslabljene celične imunosti. Večina bolnikov z zajamčenih vlog, določi 50% ali manj od običajnega števila T-celic in 20% od njih v proliferativnih odzivov in vitro T-celic v manj kot 50% normalno. Nekateri imunologi verjamejo, da je treba diagnozo DGS omejena otrok s sindromom hromosomalnoy 22. q 11,2 delecije v kar je manj kot 500 celic 3 CD + T limfocitov na mm3 raziskovalce na splošno menijo, da je zorenje T celic pri bolnikih s sistemi zajamčenih vlog normalno in da limfopenije je neposredno povezana s količinsko zmanjšanje funkcionalne timus težo. Ni laboratorijski testi ali fenotipskih označevalcev dovolj korelaciji s imunološkega izidom. Ponavadi imunskih okvar povečuje s starostjo, in mnogi otroci proizvajajo običajne količine funkcionalnih limfocitov T do konca drugega leta, vendar pa je hitrost, velikost immunnnoho izterjava ni predvidljiva, in približno 5% bolnikov s DGS je bistveno zmanjšalo število celic T in funkcijo kot posledica timusa aplazijo; ti bolniki lahko zahtevajo BMT petdeset odstotkov bolnikov ima tudi kršenje humoralni imunosti. Zaradi posledic imunske pomanjkljivosti pri otrocih. DGS vključujejo povečano dovzetnost za virusne okužbe. Ta ugotovitev se zdi v praksi živim virusom imunizacijo odloženo do takrat, dokler imunokompetentnosti potrdil. Običajen kriterij vključuje normalno število T-celic, 75% ali več norm in vitro T-celične proliferacije, odzivov in proizvodnjo specifičnih protiteles po imunizacija proti tetanusu toksoidu prisotnosti in resnosti imunskih okvar pri otrocih z kromosom izbris sindromom 22. q 11.2 pestra in v neskladju z druge fenotipske manifestacije. Poleg tega, T-celični imunski pomanjkljivosti pogosto razvije pri otrocih, diagnosticiranih z non-kromosomsko DGS 22. q. 11.2 deletsyonnoho sindrom kot manifestacija pri otrocih z klasičnem sistemu zajamčenih vlog

Do nedavnega je veliko otrok s kromosomsko 22. q 11,2 deletsyonnoho sindroma umrla zaradi srčnih napak. Ti otroci so zdaj preživi do odraslosti in nove vidike kroničnih bolezni. Priznane manifestacije kromosomskih 22. q 11,2 deletsyonnoho sindrom zdaj šteje avtoimunosti, pomembne učne težave, vedenjske in čustvene motnje v delovanju in psihiatričnih diagnoz. Pomembno je, da se posvetuje z družino, ki podrobno opisuje te manifestacije kromosomsko 22. q 11,2 deletsyonnoho sindrom.

Kronična mukokutannyy kandidiaz

Kronična mukokutannyy kandidiaz (CMC) - skupina motenj, označenih s heterozigotne okužb vztrajnost funhalnoyi nohte, kožo in sluznice. Več kot 50% bolnikov s to boleznijo je označen z AR poliendokrinopatii in imajo mutacije v genu, ki kodira regulatorni protein AIRE transkrptsionnyy. Osnovna genetska napaka pri otrocih z izolirano CMC ni znan. Večina bolnikov ima normalne limfocitov in funkcijo, pa je značilen manifestacija pri nekaterih bolnikih z izolirano CMC je pomanjkanje vitro T-celične proliferacije pri kandidalnyy antigena.

[ZEBR_TAG_p class ="MsoNormal" style ="MA